Новые возможности терапии СМА
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) – это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга [1].
Причина СМА кроется в гомозиготном нарушении гена выживания моторного нейрона 1 (SMN1) на хромосоме 5q13 в результате делеции, конверсии или мутации. SMN2 является фактически дубликатом SMN1, который способен продуцировать полноразмерные транскрипты мРНК SMN, но его общая способность к продукции транскриптов мРНК ниже, чем у SMN1 [2].
За последнее десятилетие разработка препаратов для терапии СМА достигла значительного прогресса и изменила исход болезни для многих пациентов. Первым лекарственным средством, одобренным Европейским медицинским агентством (EMA) для терапии СМА, был препарат Нусинерсен (Спинраза®). Нусинерсен представляет собой антисенситивный олигонуклеотид, который вводится интратекально и увеличивает концентрацию белка SMN, изменяя сплайсинг гена SMN2. Другим модификатором сплайсинга является Рисдиплам, небольшая молекула, которая вводится перорально [3].
Альтернативная стратегия лечения СМА – генная заместительная терапия. Онасемноген абепарвовек (ранее AVXS-101, Zolgensma®) представляет собой генную векторо-направленную терапию на основе аденоассоциированного вируса, предназначенную для доставки функциональной копии гена SMN1 к мотонейронам посредством однократной внутривенной инфузии. Пожалуй, главным камнем преткновения при назначении данного препарата является его цена: около 2 миллионов долларов США (или 120 млн рублей) за однократную дозу Zolgensma®.
В 2019 году FDA одобрило внутривенное введение Zolgensma® для терапии пациентов со СМА в первые два года жизни, независимо от тяжести заболевания. Недавно EMA одобрило Zolgensma® для лечения SMA в Европе.
Показания для назначения Zolgensma®: [3]
• Пациенты со СМА 5q с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1 типа.
• Пациенты с 5q SMA с биаллельной мутацией в гене SMN1 и до 3 копий гена SMN2.
Таким образом, показания для назначения препарата охватывают большое количество пациентов со СМА. Однако данные клинических исследований охватывают только пациентов в течение первых шести месяцев жизни, с массой тела менее 8,4 кг. Недостаточно данных об эффективности и безопасности препарата у пожилых или пациентов с тяжелой формой течения СМА [3].
В 2020 г. группой европейских ученых был принят Консенсус по генной заместительной терапии СМА.
Краткая выдержка отдельных положений Консенсуса [3]:
Положение 1
Наличие у пациента классических типов СМА (например, типа 0, 1, 2, 3, 4) не является достаточным основанием для назначения генно-заместительной терапии.
Сила утверждения: 100%
Положение 2
У пациентов с бессимптомным течением заболевания количество копий SMN2 является наиболее важным предиктором оценки клинической тяжести и возраста дебюта СМА. На сегодняшний день решение о старте терапии для пациентов с предсимптоматическим диагнозом должно в первую очередь основываться на количестве копий SMN2. Определение количества копий SMN2 необходимо проводить в экспертной лаборатории с соответствующими мерами контроля качества.
Сила утверждения: 100%
Положение 3
Одобрение генной терапии СМА препаратом Zolgensma® основано на клинических испытаниях с участием пациентов со СМА в возрасте до 6 месяцев. Дополнительные данные о пациентах до 2 лет и весом до 13,5 кг, в основном, получены в результате несистематического сбора данных в США, где Zolgensma® разрешен к применению в возрасте до 2 лет. При введении в возрасте старше 6 месяцев и/или на поздних стадиях заболевания необходимо оценить соотношение польза/риск.
Сила утверждения: 100%
С полным текстом Консенсуса можно ознакомиться по ссылке.
Литература:
[1] Клинические рекомендации. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q, 2021.
[2] Edinoff AN, Nguyen LH, Odisho AS, et al.The Antisense Oligonucleotide Nusinersen for Treatment of Spinal Muscular Atrophy. Orthop Rev (Pavia). 2021 Jun 19;13(2):24934. doi: 10.52965/001c.24934. PMID: 34745470; PMCID: PMC8567776.
[3] Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, et al.European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2020 Sep;28:38-43. doi: 10.1016/j.ejpn.2020.07.001. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32763124; PMCID: PMC7347351.
