Наследственные нарушения липидного обмена
Наследственные болезни обмена липидов представляют собой обширную группу заболеваний, которые возникают в результате нарушения синтеза, транспорта или деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды — триглицериды (ТГ), фосфолипиды, холестерин (ХС) и свободные жирные кислоты.
О нарушении липидного обмена у пациентов любого возраста можно судить по содержанию фосфолипидов, неэстерифицированных жирных кислот, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина. Липиды находятся в плазме крови в связанной с белками форме и образуют следующие классы [1]:
- хиломикроны;
- липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП);
- липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – бета-липопротеины;
- липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – альфа-липопротеины.
Наиболее распространенными формами липоидозов являются болезни Гоше и Ниманна-Пика, болезнь Фабри.
Болезнь Гоше (БГ) – наиболее частая форма лизосомных болезней накопления, причиной которой является дефект гена GBA, кодирующего лизосомный фермент β-D-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственный за катаболизм липидов [2]:
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Дефицит фермента приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются [2]:
- хроническая активация макрофагальной системы;
- аутокринная стимуляция моноцитопоэза;
- увеличение абсолютного количества макрофагов;
- нарушение регуляторных функций макрофагов.
На сегодняшний день известно 5 типов болезни Гоше: тип 1, тип 2, тип 3, перинатальный летальный и сердечно-сосудистый тип. Перинатальная летальная форма является наиболее тяжелой, и ее осложнения могут проявляться клинически во внутриутробном периоде или в раннем младенчестве [3].
Болезнь Ниманна-Пика, типа С (НП-С) является редким наследственным мультисистемным заболеванием [4].
Причиной заболевания являются мутации в генах NPC1 (в 95% случаев) или NPC2 (около 4% случаев), что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях. Тип наследования аутосомно-рецессивный [4].
Ряд ученых пытаются построить индуцибельные/обратимые фармакологические модели, основанные на высокоселективных низкомолекулярных ингибиторах NPC1 или NPC2. Эти подходы позволят провести качественные исследования и выявить вариабельность внутри гена [5].
Болезнь Фабри (БФ) или болезнь Андерсона-Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления (ЛБН), обусловленное снижением или отсутствием активности фермента α-галактозидазы А (АГАЛ). Дефицит фермента приводит к накоплению гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни [6].
Причиной возникновения БФ являются мутации гена GLA, кодирующего фермент α-галактозидазу А (GLA; EC 3.2.1.22, АГАЛ). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов [6].
Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) БФ рекомбинантной α-галактозидазой A (r-αGAL A) доступна уже более 15 лет. Данная терапия позволяет замедлить прогрессирование заболевания, но у большинства пациентов по-прежнему развиваются сердечные, почечные и церебральные осложнения [7].
Шаперонная терапия (мигаластат; 1-дезоксигалактоноджиримицин) является единственным другим одобренным в настоящее время методом терапии БФ. Это препарат для перорального применения. Механизм действия – улучшение ферментативной активности мутированной α-галактозидазы A. Но показан препарат только для пациентов с определенными мутациями. Сейчас проводятся доклинические испытания ЗФТ второго поколения (пегунигалсидаза-альфа, Moss-aGal), терапия с уменьшением субстрата (венглюстат и луцерастат), терапия на основе мРНК [7].
Литература:
[1] Медицинский форум. Нарушение липидного обмена у детей с заболеваниями печени. XXIII конгресс детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей». «ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология» Спецвыпуск (16)
[2] Клинические рекомендации. Другие сфинголипидозы (болезнь Гоше), 2021
[3] Stone WL, Basit H, Master SR. Gaucher Disease. 2021 Jul 26. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 28846219.
[4] Клинические рекомендации. Болезнь Ниманна-Пика тип С, 2019
[5] Pallottini V, Pfrieger FW. Understanding and Treating Niemann-Pick Type C Disease: Models Matter. Int J Mol Sci. 2020 Nov 26;21(23):8979. doi: 10.3390/ijms21238979. PMID: 33256121; PMCID: PMC7730076.
[6] Клиническиерекомендации. БолезньФабри, 2019
[7] van der Veen SJ, Hollak CEM, van Kuilenburg ABP, Langeveld M. Developments in the treatment of Fabry disease. J Inherit Metab Dis. 2020 Sep;43(5):908-921. doi: 10.1002/jimd.12228. Epub 2020 Mar 2. PMID: 32083331; PMCID: PMC7540041.
