Фенилкетонурия: сбитый летчик или явная угроза
Фенилкетонурия (ФКУ) – гиперфенилаланинемия (ГФА), обусловленная недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящая к накоплению в организме ФА и продуктов его метаболизма [1].
В России, по данным неонатального скрининга, частота ГФА составляет 1:7000. В Санкт-Петербурге частота ГФА 1:7600, в Москве 1:5600 [1].
На протяжении более четырех десятилетий единственным методом терапии ФКУ была диета с ограничением фенилаланина. Ситуация изменилась в 2007 году с появлением кофакторной терапии, которая эффективна у 55% пациентов [2]. Кофакторная терапия более эффективна у пациентов с легкими формами заболевания [2].
В настоящее время внимание ученых-генетиков направлено на поиски генной терапии ФКУ [3]. Некоторые фармацевтические компании еще пару лет назад заявили, что намерены найти способ передачи гена человеку с ФКУ, используя либо рекомбинантный аденоассоциированный вирус (РААВ), либо лентивирус-опосредованные стратегии добавления генов [3].
Для использования РААВ-опосредованного гена большая часть терапевтической экспрессии генов будет происходить из эписомальных векторных геномов, находящихся в гепатоцитах [3]. Однако следует помнить, что любой стимул к регенерации гепатоцитов может поставить под угрозу долгосрочную стабильность экспрессии, и, возможно, окончательную продолжительность терапевтической экспрессии гена после однократной внутривенной инфузии направленного в печень вектора РААВ взрослому человеку [3].
Будет ли генная терапия ФКУ клинически успешной, еще только предстоит выяснить, поскольку испытания проводились пока только на животных. Однако, уже по результатам этих исследований, внутривенное введение РААВ оказалось безопасным. Критический вопрос, на который необходимо ответить: какой серотип будет наиболее эффективным при какой минимально эффективной дозе и будет ли терапевтический эффект постоянным.
Литература:
[1] Клинические рекомендации. Классическая фенилкетонурия и другие виды Гиперфенилаланинемии, 2020.
[2] Lichter-Konecki U, Vockley J. Phenylketonuria: Current Treatments and Future Developments. Drugs. 2019 Apr;79(5):495-500. doi: 10.1007/s40265-019-01079-z. PMID: 30864096.
[3] Grisch-Chan HM, Schwank G, Harding CO, Thöny B. State-of-the-Art 2019 on Gene Therapy for Phenylketonuria. Hum Gene Ther. 2019 Oct;30(10):1274-1283. doi: 10.1089/hum.2019.111. Epub 2019 Sep 9. PMID: 31364419; PMCID: PMC6763965.
