Прогноз при кардиомиопатиях: что добавляет генетика
Прогноз при кардиомиопатиях: что добавляет генетика
Кардиомиопатии (КМП) представляют собой первичные нарушения структуры и функции миокарда при отсутствии ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), порока клапанов сердца и врожденных пороков сердца [1].
К настоящему моменту распространенность КМП изучена достаточно хорошо, в том числе благодаря использованию генетического тестирования в качестве стандартного диагностического инструмента.
Значительная роль в патогенезе КМП принадлежит воспалению. В основе его развития большую роль играют несколько типов клеток. Нейтрофилы и моноциты мигрируют к месту повреждения миокарда и высвобождают активные формы кислорода (АФК). Клетки-макрофаги приобретают провоспалительный фенотип и поддерживают воспаление, провоцируя синтез воспалительных цитокинов [2].
Кардиомиоциты также секретируют провоспалительные цитокины. В частности, секреция IL6 и родственных цитокинов способствует развитию гипертрофии и апоптоза кардиомиоцитов; кроме того, они способствуют хронизации воспаления и, впоследствии, инфильтрации макрофагов [1].
Гипертрофическую КМП (ГКМП) выделяют в отдельную группу КМП.
ГКМП представляет собой аутосомно-доминантное гетерогенное генетическое заболевание, вызванное >1500 известными мутациями в 15 различных генах [3]. Для прогнозирования ГКМП рекомендуется проводить генетическое тестирование и консультирование с использованием современной технологии секвенирования ДНК.
Достижения ученых в технологии редактирования генома вызывают повышенный интерес к возможностям его терапевтического использования при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ).
Современные методы, включая CRISPR/Cas9, вызывают разрыв двухцепочечной ДНК в нужном генетическом локусе с последующей внутренней репарацией клетки. Соматические клетки используют подверженный механизм восстановления негомологичного соединения концов (NHEJ). Эмбриональные клетки в фазах репликации могут использовать сестринскую хроматиду для выполнения гомологически направленной репарации [4].
Аллель-специфическое подавление генов – еще одна технология, которая обладает большим потенциалом при моногенных заболеваниях. Метод включает в себя трансдукцию аденовирусного вектора, содержащего короткие интерферирующие сегменты рибонуклеиновой кислоты, предназначенные для подавления экспрессии определенного патогенного аллеля – метод, более широко известный как интерференция рибонуклеиновой кислоты (РНКи). В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что РНКи ослабляет фенотип специфических мутаций, вызывающих катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию и рестриктивную кардиомиопатию [4].
Еще один тип КМП – диабетическая КМП (ДКМП) описывается как ранняя диастолическая дисфункция, вызванная гипергликемией или воспалительными повреждениями миокарда, которая может возникнуть при отсутствии других ССЗ и потенциально перерастать в систолическую дисфункцию [5].
Не так давно микроРНК (миРНК) клиницисты стали считать потенциальными неинвазивными биомаркерами, которые могут быть расценены как диагностические, прогностические и терапевтические цели для ДКМП [5].
КМП все чаще упоминается в контексте основной причины развития сердечной недостаточности и внезапной смерти, особенно у молодых пациентов. На сегодняшний день достигнуты большие успехи в изучении фенотипа и нозографии КМП. Однако необходимы более глубокие знания о различных причинах, связи генотип-фенотип и естественном течении болезни на разных стадиях заболевания (доклинической, явной и терминальной стадии) и соответствии с признанными стандартами лечения [6].
Литература:
[1] Pasqualucci D, Iacovoni A, Palmieri V, et al., Epidemiology of cardiomyopathies: essential context knowledge for a tailored clinical work-up. Eur J Prev Cardiol. 2020 Nov 7:zwaa035. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa035. Epub ahead of print. PMID: 33623987.
[2] Ma, F.; Li, Y.; Jia, L.; Han, Y.; Cheng, J.; Li, H.; Qi, Y.; Du, J. Macrophage-Stimulated Cardiac Fibroblast Production of IL-6 Is Essential for TGF β/Smad Activation and Cardiac Fibrosis Induced by Angiotensin II. PLoS ONE 2012, 7, e35144.
[3] Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy after 20 years: clinical perspectives. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 705-715.
[4] Tuohy CV, Kaul S, Song HK, Nazer B, Heitner SB. Hypertrophic cardiomyopathy: the future of treatment. Eur J Heart Fail. 2020 Feb;22(2):228-240. doi: 10.1002/ejhf.1715. Epub 2020 Jan 9. PMID:31919938.
[5] Pofi R, Giannetta E, Galea N, et al. Diabetic Cardiomiopathy Progression is Triggered by miR122-5p and Involves Extracellular Matrix: A 5-Year Prospective Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021 Jun;14(6):1130-1142. doi: 10.1016/j.jcmg.2020.10.009. Epub 2020 Nov 18. PMID:33221242.
[6] Masarone D, Kaski JP, Pacileo G, Elliott PM, Bossone E, Day SM, Limongelli G. Epidemiology and Clinical Aspects of Genetic Cardiomyopathies. Heart Fail Clin. 2018 Apr;14(2):119-128. doi: 10.1016/j.hfc.2017.12.007. PMID: 29525641.
